YF087 WRN抑制剂MSI-H/dMMR实体瘤I期临床试验

实体瘤项目库收录本项目，拟在上海等中心开展，受试者补助待公布。

YF087 WRN抑制剂MSI-H/dMMR实体瘤I期临床试验

年龄：18~70周岁　体重指数范围：BMI 18~28　适应症：实体瘤　试验用药：mg每日一次口服，连续给药，每21天为一周期　研究中心地区：上海、北京、南京、长沙、广州、郑州、沈阳、合肥、武汉、哈尔滨

看病前了解一下这些

治疗方向上是这样：肿瘤治疗总体趋势是从「按器官统一治疗」走向「按分子特征分层治疗」，针对特定靶点的药物越来越多。
实体瘤是相对于血液系统肿瘤而言的统称，指形成实体肿块的肿瘤，覆盖病种很多，各病种的治疗逻辑差别较大。

方案要点与条件

报名前建议把入选/排除条件过一遍，很多人卡在细节上。

研究分期

I期

适用人群

微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）晚期实体瘤

入选条件

1. 必须充分告知试验参与者其病情和研究方案的试验性质（包括可预见的风险和可能的副作用），并且必须在机构审查委员会（IRB）/独立伦理委员会（IEC）批准的符合法规和伦理准则的知情同意书（ICF）上签名并注明日期，ICF 必须在执行任何方案特定的程序或检查之前签署。
2. 在签署知情同意书时年龄18岁及以上的男性或女性试验参与者。
3. 试验参与者愿意并能够遵守所有计划的访视、治疗、实验室检查，能够口服药物并接受研究的其他要求。
4. 经组织学或细胞学证实的局部晚期、不可切除和/或转移性实体瘤。
5. 肿瘤组织、血液或其他含癌细胞或DNA的样本中显示dMMR/MSI-H状态；试验参与者可使用既往（距本研究≤5年）当地实验室结果。
6. 肿瘤类型和既往治疗的要求如下：
7. Ia 期：无可用的标准治疗，或既往标准治疗后进展或对既往标准治疗不耐受的晚期不可切除或转移性 MSI-H/dMMR实体瘤患者
8. Ib 期：
9. • A 组：组织学确诊的晚期（不可切除、转移性或复发性）dMMR/MSI-H结直肠癌（CRC）
10. ▪ 试验参与者必须在最近一次针对晚期疾病的治疗后出现进展，且既往治疗须包含至少一种PD-1/PD-L1抑制剂治疗
11. • B 组：组织学确诊的晚期（不可切除、转移性或复发性）dMMR/MSI-H子宫内膜癌（EC）
12. ▪ 试验参与者须在最近一次针对晚期疾病的治疗后出现进展，且既往治疗须包含至少一种 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗
13. ▪ 试验参与者在含铂化疗治疗期间或治疗后出现进展
14. ▪ 针对晚期（≥IIIB期）疾病，既往接受的抗癌治疗不超过2线
15. 试验参与者必须在针对晚期疾病的最近一种治疗（既往治疗须包含至少一种 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗）后出现疾病进展。根据RECIST1.1 版标准，存在至少1个可通过计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）测量的可测量病灶。对于Ia期部分，无可测量病灶但可评估疾病的试验参与者也可接受。
16. 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分≤1。
17. 主要器官功能符合下列要求，且在相关检查前14天内未输血或血制品：
18. • 血小板（PLT）≥100×109/L；
19. • 血红蛋白（HGB）≥90 g/L；
20. • 中性粒细胞计数（NEUT）≥1.5×109/L；
21. • 肌酐清除率（CrCl）≥60 mL/min（采用修正的 Cockroft-Gault 公式计算）；
22. • 丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5×ULN（如果有肝转移，则可以接受≤5×ULN）；
23. • 总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN（如果患有 Gilbert 综合征，则可以接受≤3×ULN）；
24. • 凝血酶原时间（ PT ）和活化部分凝血活酶时间（ APTT）≤1.5×ULN。对于接受抗凝治疗的试验参与者，INR<3.0或者在抗凝治疗的目标范围内（如适用）。
25. 男性试验参与者及有生育能力的女性试验参与者必须同意从签署知情同意书（ICF）时起至最后一次研究药物给药后6个月内禁欲或采取有效的避孕措施。具有生育能力的女性是指符合以下条件的任何女性，无论其性取向如何：a）未进行输卵管结扎术、子宫切除术、双侧输卵管切除术或双侧卵巢切除术等手术进行绝育；或b）没有达到至少连续12个月自然绝经（即在过去连续12个月中的任何时间曾有月经）。

排除条件

1. 试验参与者在以下时间窗内曾接受过抗癌或试验性药物治疗：
2. • 既往接受过WRN抑制剂治疗，例如HRO761、RO7589831、
3. GSK4418959和NDI-219216。
4. • 在首次研究干预给药前14天或3个药物半衰期（以较短者为准）
5. 内，接受过任何抗癌治疗（包括化疗、靶向治疗、免疫治疗等）或
6. 任何其他试验性药物治疗。
7. 试验参与者存在不稳定或进展性中枢神经系统（CNS）转移和/或癌性脑膜炎和/或脑干转移和/或存在脊髓压迫。
8. • 有脑转移史的试验参与者如果临床稳定，即同时满足无神经系统症
9. 状、无需使用皮质类固醇治疗，在入组前无CNS进展的影像学证
10. 据（转移灶必须稳定≥4周），通过非增强或增强脑MRI或CT（如
11. 果不宜进行MRI）确认，则允许入选。
12. • 对于曾经接受过皮质类固醇治疗的试验参与者，在进行研究首次给
13. 药之前，必须已停用皮质类固醇至少3周。
14. • 对于接受抗癫痫治疗的试验参与者，其用药必须已稳定剂量至少2
15. 周。脑部MRI或CT检查应在最后一次脑部放疗后（如果有）至少4周后进行。
16. 存在具有临床意义的心脑血管疾病，包括：
17. • 急性心肌梗死、严重 /不稳定型心绞痛；或纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级≥Ⅱ级的心功能不全；
18. • 首次给药前6个月内发生过急性心肌梗死、严重或不稳定型心绞
19. 痛、冠脉或外周动脉搭桥术、主动脉夹层、脑卒中或脑缺血（TIA）发作；
20. • 首次给药前6个月内发生过深静脉血栓、肺栓塞等；
21. • 静息状态下经Fridericia公式校正的QT间期（QTcF）延长，三次
22. 心电图（ECG）测量的平均QTc＞470ms；
23. • 需药物治疗的严重、未控制的室性心律失常；
24. • 先天性长QT综合征，或任何已知的尖端扭转型室速（TdP）病史，或有不明原因猝死的家族史；
25. • 经标准降压治疗后仍控制不佳的高血压（收缩压≥150mmHg和/或舒张压≥100mmHg）。
26. 试验参与者有任何药物滥用史，或存在研究者认为可能干扰其参与研究或研究结果评估的医学、心理或社会状况。
27. 试验参与者存在胃肠功能受损或胃肠疾病，可能显著影响口服药物的吸收或代谢。
28. 经研究者判断，试验参与者存在其他严重疾病或医学状况，可能影响研究结果，包括但不限于严重感染、糖尿病、心脑血管意外等。
29. 试验参与者既往抗癌治疗所致毒性尚未恢复，定义为除脱发外的毒性未恢复至基线水平或NCI CTCAE v6.0分级≤1级（周围神经病变≤2级）。
30. 试验参与者在研究干预给药前4周内接受过重大手术，或在研究干预给药前2周内接受过末次姑息性放疗。
31. 试验参与者存在胃肠功能受损或胃肠疾病，可能显著影响口服药物的吸收或代谢。
32. 经研究者判断，试验参与者存在其他严重疾病或医学状况，可能影响研究结果，包括但不限于严重感染、糖尿病、心脑血管意外等。
33. 试验参与者既往抗癌治疗所致毒性尚未恢复，定义为除脱发外的毒性未恢复至基线水平或 NCI CTCAE v6.0分级≤1级（周围神经病变≤2级）。
34. 试验参与者在研究干预给药前4周内接受过重大手术，或在研究干预给药前2周内接受过末次姑息性放疗。
35. 人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体阳性，或乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性且乙肝病毒脱氧核糖核酸（HBV DNA）拷贝数大于 2500 拷贝[cps]/mL或500IU/mL，或丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性且丙肝病毒核糖核酸（HCV RNA）拷贝数大于研究中心正常值上限。
36. 入组前3年内患有其他恶性肿瘤，已治愈的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、甲状腺乳头状癌或原位癌（例如乳腺癌、宫颈原位癌）除外。
37. 首次用药前临床控制不佳或需要穿刺引流等局部对症处理的第三间隙积液（包括胸腔积液、腹水和心包积液）者经穿刺引流和胸膜固定等对症处理后临床稳定的试验参与者可以入组。
38. 当前正在使用或计划使用以下药物，且未能在首次用药前停药满 14天或5个半衰期（以较短者为准）：
39. • CYP3A4强效诱导剂或抑制剂；
40. • 已知可延长QT间期的药物。如研究者判断继续用药的获益/风险比合理，须与申办方医学监查员讨论。
41. 试验参与者处于妊娠期或哺乳期。
42. 已知WRN综合征。

给药方式

mg每日一次口服，连续给药，每21天为一周期

作用机制

YF087通过选择性结合并抑制WRN解旋酶活性，阻断其ATP依赖的DNA解旋功能，导致MSI-H/dMMR肿瘤细胞中DNA复制叉停滞和双链断裂积累，进而诱导合成致死和细胞凋亡。正常细胞因保留错配修复功能，对WRN抑制不敏感，从而获得治疗窗口。该机制为针对dMMR/MSI-H肿瘤的精准靶向策略。

研究中心

上海、北京、南京、长沙、广州、郑州、沈阳、合肥、武汉、哈尔滨（计划入组约 200 人）

方案编号

YF087-101

有意参加者请提交资料，项目组将安排评估。

以下为项目方原文

YF087是一种口服小分子WRN抑制剂，靶向Werner解旋酶（WRN）。WRN是处理DNA复制应激和修复的关键解旋酶，在微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）肿瘤中呈现合成致死 vulnerability。该药物拟用于治疗MSI-H/dMMR晚期实体瘤，包括结直肠癌和子宫内膜癌等，这类肿瘤因DNA错配修复功能缺失而高度依赖WRN活性。