SKB500双抗食管鳞癌二线及一线II期临床试验

食管癌项目库收录本项目，拟在吉林等中心开展，受试者补助待公布。

SKB500双抗食管鳞癌二线及一线II期临床试验

年龄：18~70周岁　体重指数范围：BMI 18~28　适应症：食管癌　试验用药：mg/kg，每3周一次，静脉输注，联合治疗　研究中心地区：吉林

看病前了解一下这些

了解确诊和分型的依据，有助于你和医生沟通：胃镜活检是确诊手段，分期依赖影像检查。
治疗方向上是这样：早期可手术，局部晚期常采用放化疗联合；免疫治疗已进入一线联合方案。
食管癌在我国发病率较高，早期症状不典型，吞咽不适往往是较晚出现的信号。

方案要点与条件

报名前建议把入选/排除条件过一遍，很多人卡在细节上。

研究分期

II期

适用人群

食管鳞状细胞癌

入选条件

1. 知情同意
2. 参与者自愿加入本研究，签署知情同意书，并且能够遵守方案规定的访视及相关程序。
3. 年龄
4. 签署知情同意书时年龄≥ 18 岁且≤ 75 岁。
5. 参与者类型和疾病特征
6. 经细胞学或组织学确诊的不可切除局部晚期（Ⅱ-IVA 期）、复发或转移性（ⅣB期）ESCC[根据国际抗癌联盟（UICC）和美国癌症联合委员会（AJCC）第 8 版TNM 分期]，且不适合根治性治疗（如根治性手术治疗或根治性放化疗等）。
7.  安全导入阶段（队列 1、队列 2 和队列 3）：参与者既往在局部晚期或转移性阶段接受不超过 1 种系统治疗；
8.  安全导入阶段（队列 4）、随机入组阶段和扩展入组阶段：参与者既往在局部晚期或转移性阶段未接受过系统治疗。对于接受过（新）辅助治疗或根治性化疗/放化疗的参与者，末次治疗距离疾病复发的时间必须>6 个月。
9. 参与者需提供诊断为局部晚期或转移性肿瘤时或之后的肿瘤组织样本用于生物标志物检测。如果肿瘤组织样本不适合使用，则可能需进行活检以采集新鲜肿瘤组织；对于随机入组阶段的参与者，须在随机前获得 PD-L1 表达水平的检测结果。
10. 研究者根据 RECIST v1.1 评估至少存在一个可测量病灶（脑部病灶不作为靶病灶；既往接受过放疗的病灶不能作为靶病灶，除非该病灶为唯一可测量病灶且根据RECIST v1.1 评估明确进展）。
11. 首次给药前 7 天内美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为 0 或 1 分。
12. 预期生存期≥ 12 周。
13. 参与者具有充足的骨髓、肝脏、肾脏和凝血功能（首次给药前 2 周内未接受过任何血液制品、重组人促血小板生成素或集落刺激因子治疗），定义如下：
14. a) 血常规：中性粒细胞计数（NEUT）≥ 1.5×10^9/L；血小板（PLT）≥ 100×10^9/L；血红蛋白≥ 90 g/L；
15. b) 肝功能：天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤ 2.5×正常值上限（ULN）；总胆红素（TBIL）≤ 1.5×ULN；对于基线有肝转移的参与者，ALT 和 AST≤ 5×ULN，TBIL≤ 3×ULN；
16. c) 血清白蛋白≥ 30 g/L；
17. d) 肾功能：肌酐清除率（CrCl）计算值≥ 50 ml/min（应用标准的 Cockcroft-Gault公式计算，见附件 3）；
18. e) 凝血功能：国际标准化比值（INR）≤ 1.5，活化部分凝血活酶时间（APTT）和凝血酶原时间（PT）≤ 1.5×ULN。
19. 性别和避孕要求
20. 男性和女性参与者必须同意在研究的规定期间内使用高效避孕措施。
21. 注：需要根据临床研究持续时间及参与者的首选和常规生活方式对男性和/或女性避孕措施的可靠性进行评估。定期禁欲（例如日历法、排卵法、症状体温法或排卵后法）及体外射精都不是可接受的避孕措施。
22. a) 男性参与者：必须同意从签署知情同意书（ICF）至研究治疗末次给药后至少4个月内使用本方案附件4中详述的高效避孕措施，并在此期间不得捐献精子。
23. b) 女性参与者：需要处于未怀孕、未哺乳的状态，并且符合以下条件之一：
24. • 非附件4中定义的具有生育能力的女性。
25. • 若为具有生育能力的女性，必须同意从签署ICF至研究治疗末次给药后至少7个月内使用本方案附件4中详述的高效避孕措施。

排除条件

1. 医学状况
2. 组织学或细胞学提示同时含有腺癌成分。
3. 首次给药前 3 年内患有其他恶性肿瘤者（已通过局部治疗治愈的肿瘤除外，例如皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、宫颈原位癌、浅表性膀胱癌等）。
4. 已知患有脑膜转移、脑干转移、脊髓转移和/或压迫、活动性的中枢神经系统（CNS）转移参与者。
5. a) 对于既往接受过局部治疗的脑转移参与者，如在首次给药前至少 4 周内临床稳定（即没有疾病进展的证据），并且首次给药前至少 2 周内无需使用糖皮质激素或抗惊厥药物治疗，可允许入组；
6. b) 未经局部治疗的无症状（如无神经功能障碍、癫痫或其它典型中枢神经系统转移症状和体征）、无需使用糖皮质激素或抗惊厥药物治疗，且脑转移病灶最大直径<1.5 cm 的脑转移参与者，可允许入组。
7. 具有任意以下病史者：
8. a) 患有活动性、且过去 2 年内需要系统治疗的自身免疫性疾病（除外 I 型糖尿病、只需接受甲状腺素替代治疗的甲状腺功能减退症、只需要接受生理剂量的糖皮质激素替代治疗的肾上腺或垂体功能不全）；
9. b) 首次给药前 3 个月内出现过有临床症状的肠梗阻、消化道穿孔或瘘（人工造瘘除外）、尿道瘘、腹腔脓肿；存在肠穿孔的危险因素（包括但不限于急性憩室炎、腹腔内脓肿、腹腔癌病史）；
10. c) 存在发生食管气管瘘或食管胸膜瘘风险，或肿瘤侵犯或压迫周围重要脏器及重要血管（如心脏及心包、气管、食管、主动脉、上腔静脉等）且伴随相关临床症状（如上腔静脉综合征）；
11. d) 任何原因导致的气管支架置入、食管支架置入参与者，因良性瘢痕性狭窄进行的支架置入除外；
12. e) 首次给药前 4 周内体重下降≥ 10%，或研究者判断营养风险指数（NRI）<83.5（NRI 公式计算，见附件 5）；f) 首次给药前 4 周内发生严重感染，包括但不限于伴有需要住院治疗的并发症、败血症或严重肺炎；首次给药前 2 周内存在需要接受全身系统抗感染治疗的活动性感染；
13. g) 有严重出血倾向或凝血功能障碍病史；首次给药前 4 周内存在具有显著临床意义的出血症状，包括但不限于消化道出血、咳血（允许少量痰中带血者入组）；
14. h) 当前存在未得到控制的其他合并疾病，包括但不限于失代偿性肝硬化、肾病综合征、未控制的代谢紊乱、≥ 2 级周围神经病变等。
15. 存在下列任何心脑血管疾病或风险因素：
16. a) 首次给药前 6 个月内，发生心肌梗塞、不稳定型心绞痛、急性或持续性的心肌缺血、3 级或 4 级的心力衰竭[按照美国纽约心脏病学会（NYHA）分级，见附件 7]、症状性或控制不佳的严重心律失常、脑血管意外、短暂性脑缺血发作等其他严重的心脑血管疾病；
17. b) 既往有心肌炎、原发性心肌病、特异性心肌病等心肌疾病史；
18. c) 首次给药前 6 个月内深静脉血栓（如经过低分子肝素或类似功效药物治疗稳定≥ 2 周，可允许入组）、外周动脉血栓栓塞事件、肺栓塞等其他严重的血栓栓塞事件；
19. d) 存在主动脉瘤、主动脉夹层动脉瘤等可能危及生命或首次给药前 6 个月内需要手术的重大血管疾病；
20. e) 使用 Fridericia 公式经心率校正的 QTc 间期（QTcF）>470 ms（基于 3 次 12导联心电图检查平均值），或有 QT 延长综合征或尖端扭转性室性心动过速史；
21. f) 超声心动图（ECHO）显示左室射血分数（LVEF）<50%。
22. 根据研究者判断，存在无法控制的系统性疾病：
23. a) 控制不佳的高血压（收缩压≥ 160 mmHg 和/或舒张压≥ 100 mmHg，基于 3次测量的平均值），不稳定性高血压病史，或依从性较差的抗高血压治疗史；
24. b) 控制不佳的糖尿病（连续两次空腹血糖≥ 10 mmol/L 和/或糖化血红蛋白≥ 8%）。
25. 存在有临床症状或需要反复引流的胸腔积液、心包积液或腹腔积液（>1 次/周）。
26. 存在间质性肺疾病（ILD）或需要类固醇治疗的非感染性肺炎病史，目前有 ILD或非感染性肺炎（仅为影像所见，无症状且无需干预的放射性肺炎除外），或筛选时存在无法经影像学检查排除的可疑 ILD 或非感染性肺炎。
27. 首次给药前 3 个月内存在其他可能干扰药物相关肺毒性检测或处理的、严重影响呼吸功能的中重度肺部疾病，包括但不限于特发性肺组织纤维化、机化性肺炎/闭塞性细支气管炎、严重哮喘、严重慢性阻塞性肺疾病（COPD）、阻塞性/限制性肺病等；及任何肺部受累的自身免疫性、结缔组织或炎症性疾病，例如类风湿性关节炎、干燥综合症、结节病等，或既往接受过全肺切除手术等。
28. 有记录的重度干眼综合征，重度睑板腺疾病和/或睑缘炎，或存在妨碍/延迟角膜愈合的角膜疾病病史。
29. 既往抗肿瘤治疗毒性未缓解，定义为毒性未恢复至 CTCAE v6.0 的≤ 1 级，或入选/排除标准中规定的水平，但脱发除外。对于发生不可逆毒性且预期研究药物给药后不会加重的参与者（例如听力损失），在与医学监查员协商后，可能允许入组。放疗引起的远期毒性，经研究者判断不能恢复的参与者，在与医学监查
30. 员协商后，可能允许入组。2 级内分泌毒性的参与者如在经适当替代治疗后控
31. 制稳定且无症状，可允许入组。化疗后的 2 级周围神经毒性，可允许入组。
32. 在既往免疫治疗中出现过≥ 3 级免疫相关不良事件（irAE）、导致永久停药的任何级别 irAE、复发且需要再次系统性使用糖皮质激素治疗的≥ 2 级的 irAE、任
33. 何级别的肺/心脏/神经/眼部的 irAE。
34. 活动性乙型肝炎者[乙肝表面抗原（HBsAg）阳性，须进行 HBV-DNA 检测；HBVDNA≥ 500 IU/ml 或高于检测值下限，以较高者为准]或丙型肝炎者（丙肝抗体阳性，且 HCV-RNA 高于检测值下限）或同时感染 HBV 和 HCV；人类免疫缺陷病毒（HIV）检查阳性或已知有获得性免疫缺陷综合征（艾滋病）病史；已知活动性梅毒感染。
35. 已知的活动性肺结核。怀疑有活动性肺结核的参与者，需进行临床检查排除。
36. 已知异体器官移植史和造血干细胞移植史。
37. 既往对 5-FU、顺铂或其他任何铂类或任何免疫治疗不耐受。已知对 SKB500 注射液任何成份过敏，或者对其他单克隆抗体发生过严重过敏反应。
38. 既往/合并治疗
39. 既往接受过下列任何一种治疗：
40. a) 既往接受过靶向 B7-H3 的药物治疗（包括抗体、ADC 和其他药物等）；
41. b) 既往接受过含有拓扑异构酶Ⅰ的抗体偶联药物（ADC）等；
42. c) 既往曾接受过免疫检查点抑制剂（如：抗 PD-1/L1 抗体、抗 CTLA-4 抗体等）、免疫检查点激动剂（如：ICOS、CD40、CD137、GITR、OX40 抗体等）、免疫细胞治疗等任何针对肿瘤免疫作用机制的治疗（安全导入阶段队列 1、队列 2 和队列 3 除外）。
43. 既往接受过下列抗肿瘤治疗：
44.  首次给药前 4 周内接受过任何化疗、免疫疗法、生物治疗和其他大分子抗肿瘤药物治疗或其他临床研究药物治疗；首次给药前 2 周内接受过小分子靶向治疗、局部抗肿瘤治疗、非特异性免疫调节治疗（包括但不限于干扰素、IL-2）或获批抗肿瘤适应症的中成药制剂（见附件 9）等抗肿瘤治疗；
45.  首次给药前 6 个月内，肺部病灶接受总剂量>30 Gy 的放疗；首次给药前 4周内接受总剂量>30 Gy 的非胸部放射治疗或广泛放射治疗（包括放射性核
46. 素治疗如锶-89）；允许为控制症状进行的姑息性放疗，但必须在首次给药前至少 2 周完成。
47. 首次给药前 2 周内或已知药物的 5 个半衰期内（以时间较长者为准），接受过细胞色素 P450（CYP3A4）强抑制剂或强诱导剂或乳腺癌耐药蛋白（BCRP）抑制剂（见附件 10）。
48. 首次给药前 4 周内接受过重大外科手术或有严重外伤，或预计在研究期间需要进行大手术。
49. 首次给药前 2 周内接受>10 mg/天泼尼松或等效的全身皮质类固醇治疗或其他免疫抑制药物的参与者。允许类固醇作为食管局部炎症、超敏反应等的预防用药。
50. 既往接种过抗肿瘤疫苗，或在首次给药前 4 周内接种过任何活性疫苗（如流感疫苗，水痘疫苗等），或计划在研究期间接种活疫苗。
51. 其他排除标准
52. 妊娠期或者哺乳期妇女。
53. 患有已知的精神病或药物滥用史，导致参与者无法配合完成研究。
54. 在首次给药前的筛选过程中，病情迅速恶化，例如体力状态的严重变化等。
55. 患有非恶性肿瘤导致的局部或全身性疾病，或肿瘤继发的疾病或症状，并可导致较高医学风险和/或生存期评价的不确定性或这些疾病可能影响方案依从性，如肿瘤类白血病反应、恶病质表现等。
56. 研究者认为干扰研究药物的评价或参与者安全性或研究结果解析的任何状况或
57. 其他研究者认为不宜参加本研究的状况。

给药方式

mg/kg，每3周一次，静脉输注，联合治疗

作用机制

SKB500同时高亲和力结合EGFR和MET胞外域，阻断配体诱导的受体二聚化及自磷酸化，抑制下游RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT-mTOR信号通路，从而抑制肿瘤细胞增殖、存活、血管生成及上皮-间质转化。双靶点协同阻断可克服单靶点抑制导致的代偿性信号激活，并可能通过抗体Fc段介导ADCC效应增强抗肿瘤免疫。

研究中心

长春、太原、南昌、昆明、成都、南宁（计划入组约 120 人）

方案编号

SKB500-II-04

有意参加者请提交资料，项目组将安排评估。

以下为项目方原文

SKB500为靶向EGFR和MET的双特异性抗体，属双抗类生物药。食管鳞状细胞癌（ESCC）中EGFR过表达及MET扩增/过表达与不良预后及耐药相关。SKB500通过同时阻断EGFR与MET两条信号通路，抑制肿瘤增殖、存活及迁移，并可能增强免疫调节作用。该药拟联合治疗用于不可切除局部晚期、复发或转移性ESCC，覆盖一线及后线人群。