CC312三抗CD19/CD3/CD28 B-ALL复发难治I期临床试验

白血病项目库收录本项目，拟在陕西等中心开展，受试者补助待公布。

CC312三抗CD19/CD3/CD28 B-ALL复发难治I期临床试验

年龄：18~70周岁　体重指数范围：BMI 18~28　适应症：白血病　试验用药：0.1mg/kg每周一次静脉输注，每3周一个周期；首周期阶梯递增0.01/0.03/0.1mg/kg　研究中心地区：西安、天津、广州

看病前了解一下这些

了解确诊和分型的依据，有助于你和医生沟通：淋巴结或组织活检病理是金标准，免疫分型（CD20、CD30、CD19 等）决定治疗方向。
治疗方向上是这样：从化疗走向「化疗 + 靶向/免疫」；CAR-T 与双抗在复发难治人群中应用增多。
淋巴瘤分型复杂，不同亚型的治疗与预后差别明显。

方案要点与条件

报名前建议把入选/排除条件过一遍，很多人卡在细节上。

研究分期

I期

适用人群

复发/难治性的CD19 阳性的 B 细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）

入选条件

1. 非霍奇金淋巴瘤（NHL）：
2. 符合下列全部标准，方可入选本临床试验：
3. 经组织学和/或细胞学证实的 CD19 阳性（CD19 在 B 细胞全程表达，除非之前接受过靶向 CD19 的 Car-T 治疗）非霍奇金淋巴瘤（NHL），包括侵袭性 B 细胞 NHL 和惰性 NHL：
4. a) 侵袭性 B 细胞 NHL，包括：- 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）（未特指）
5. - 原发性纵隔大 B 细胞淋巴瘤
6. - 高级别 B 细胞淋巴瘤伴 MYC、BCL2 和/或 BCL6 重排
7. - 高级别 B 细胞淋巴瘤（未特指）
8. - 惰性 NHL 引起的高级别 B 细胞淋巴瘤
9. - 套细胞淋巴瘤（注，可表现为惰性或侵袭性疾病）
10. - 滤泡性淋巴瘤（3B 级）
11. b) 惰性 NHL：
12. - 滤泡性淋巴瘤（1-3A 级）
13. - 脾边缘区淋巴瘤
14. - 黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤（MALT 淋巴瘤，不包括胃 MALT 淋巴瘤）
15. 受试者必须符合难治或复发的定义：
16. 受试者必须为根据 WHO2022 标准，经组织学和/或细胞学确诊的 B-NHL；研究者认为需要治疗的复发性或难治性 NHL（既往至少 2 种标准或常用方案的全身治疗失败（①既往 2 种治疗均未能达部分缓解或治疗期间疾病进展；②既往治疗曾达到部分或完全缓解，疾病复发/进展后，对最近一线治疗≥4 周期仍未能达部分缓解③既往治疗达到部分或完全缓解，停止治疗后半年内复发进展者）；目前没有合适的延长生存期的可用疗法；
17. 对于 Part 2 部分入组的患者，复发难治 B-NHL 受试者必须有至少一个可测量的病灶以作为评估依据：对于淋巴结病灶要求长径>1.5 cm；对于结外病灶要求长径>1.0 cm；肿大的脾脏最长径>1.5 cm；对于无其他可测量病灶的慢性淋巴细胞白血病患者要求外周血克隆性淋巴细胞绝对值>5x109/L；对于无其他可测量病灶华氏巨球蛋白血症患者要求血 IgM>5g/L；
18. 惰性淋巴瘤患者只有符合全身治疗标准才可入组研究；
19. 受试者充分了解试验目的、性质、方法以及可能发生的不良反应，自愿作为受试者，并签署知情同意书；
20. ≥18 周岁（以签署知情同意书时间为准）的男性或女性；
21. 东部合作肿瘤小组（ECOG）体力状况（PS）评分为 0-2 分，预期生存寿命＞3 个月；
22. 筛选期间的实验室检查结果必须符合以下要求：（进行实验室检查的前 7 天内不允许给予任何血液成分、短效细胞生长因子、白蛋白等药物；前 14 天内不允许给予长效细胞生长因子）：
23. a) 血清总胆红素<1.5×ULN，或总胆红素≤3×ULN（可合理归因于肝脏中存在转移性疾病，或确诊 Gilbert 综合征[非结合性高胆红素
24. 血症]的患者）；
25. b) 丙氨酸氨基转移酶（ALT）/天门冬氨酸氨基转移酶（AST）<3×ULN，或 AST/ALT≤5×ULN（可合理归因于肝脏中存在转移性疾病）；
26. c) 计算的肌酐清除率>50 mL/min（Cockcroft-Gault 公式）；
27. d) 血红蛋白≥7 g/dL；
28. e) 中性粒细胞计数>1,000/mm3；
29. f) 血小板计数>75,000/mm3；
30. g) 国际标准化比率（INR）或血浆凝血酶原时间（PT）≤ 1.5×ULN；如因原有疾病（例如：房颤）进行适当抗凝治疗的患者，仅在获
31. 得申办方的书面批准后方可入组研究；
32. h) 静息非吸氧状态下血氧饱和度 >95%；
33. 非手术绝育或育龄期女性患者，以及伴侣为育龄期女性的男性受试者，需要在研究治疗期间和研究末次给药后 6 个月内采用一种经医学认可的有效避孕措施（见附录 1），且无捐精、捐卵计划；
34. 依从性良好，并能遵守并配合医护人员完成计划的访视和研究程序。
35. B 细胞淋巴细胞白血病（B-ALL/B-CLL）：
36. 符合下列全部标准，方可入选本临床试验：
37. 根据 WHO2022 标准，经组织学和/或细胞学确诊的复发或难治 B-ALL；包括经常规多药诱导化疗结束未能取得血液学 CR 的患者（对于 Ph+ALL 必需经过至少 1 种酪氨酸激酶抑制剂和常规多药诱导化疗失败）；已取得 CR 的患者外周血或骨髓又出现原始细胞（比例>5%），或出现髓外疾病（①首次缓解 12 个月内复发；②首次缓解期超过 12 个月的复发患者，须再诱导治疗失败③首次缓解期超过 12个月，但不适合使用初始治疗方案进行再诱导的复发患者）； 2 次或 2 次以上的复发者；自体造血干细胞移植（Auto-HSCT）后复发者；
38. 入组前 2 个月内无活动性急性或慢性移植物抗宿主病（GVHD），且目前未接受过免疫抑制治疗；
39. 受试者充分了解试验目的、性质、方法以及可能发生的不良反应，自愿作为受试者，并签署知情同意书；
40. ≥18 周岁（以签署知情同意书时间为准）的男性或女性；
41. 东部合作肿瘤小组（ECOG）体力状况评分为 0-2 分，预期生存寿命＞3 个月；
42. 筛选期间的实验室检查结果必须符合以下要求：（进行实验室检查的前 7 天内不允许给予任何血液成分、短效细胞生长因子、白蛋白等药物；前 14 天内不允许给予长效细胞生长因子）：
43. a) 血清总胆红素<1.5×ULN，或总胆红素≤3×ULN（可合理归因于肝脏中存在转移性疾病，或确诊 Gilbert 综合征[非结合性高胆红素
44. 血症]的患者）；
45. b) 丙氨酸氨基转移酶（ALT）/天门冬氨酸氨基转移酶（AST）<3×ULN，或 AST/ALT≤5×ULN（可合理归因于肝脏中存在转移性疾病）；
46. c) 计算的肌酐清除率>50 mL/min（Cockcroft-Gault 公式）；
47. d) 血红蛋白≥7 g/dL；
48. e) 在 CC312 首次给药前的外周原始细胞计数应≤30,000/mm3，可通过地塞米松 20 - 40 mg/m2 连续给药达 4 天来实现或使用滴定剂量的羟基脲来控制白细胞计数；
49. f) 国际标准化比率（INR）或血浆凝血酶原时间（PT）≤ 1.5×ULN；如因原有疾病（例如：房颤）进行适当抗凝治疗的患者，仅在获
50. 得申办方的书面批准后方可入组研究；
51. g) 静息非吸氧状态下血氧饱和度 >95%；
52. 非手术绝育或育龄期女性患者，以及伴侣为育龄期女性的男性受试者，需要在研究治疗期间和研究末次给药后 6 个月内采用一种经医学认可的有效避孕措施（见附录 1），且无捐精、捐卵计划；
53. 依从性良好，并能遵守并配合医护人员完成计划的访视和研究程序。

排除条件

1. 非霍奇金淋巴瘤（NHL）：
2. 符合下列条件中任何一条标准，则须排除出本临床试验：
3. 受试者在研究治疗首次给药时距离上一次抗癌治疗还没有达到 5 个半衰期（包括 I/O 治疗）；对于半衰期大于 5 天的抗癌治疗，洗脱期≥28 天可以纳入研究，或开始 CC312 治疗前 4 周内参加过其他任何临床试验（包括细胞或基因疗法）；
4. 入组研究前 2 周内接受过放疗；
5. 入组研究前 3 个月内接受过 CAR-T 治疗；
6. 入组研究前 7 天内需要抗生素治疗的活动性严重感染；
7. 既往接受过抗 CD19 靶向治疗的患者，只有在确认其肿瘤细胞仍显示 CD19 表达阳性时才有资格参与本研究；
8. 存在脑转移或其他重大神经系统疾病的患者，但 CC312 首次给药前
9. 2 周内经放射学评估，疾病稳定，且不需要类固醇治疗的无症状脑转移患者除外；
10. 在 CC312 首次给药前≤7 天接受过皮质类固醇（> 10 mg/天泼尼松或等效药物）或免疫抑制药物治疗，以下情况除外： 外用、眼用、关节内、鼻内或吸入皮质类固醇；
11. 入组研究前 4 周内接种过活病毒疫苗；
12. 研究者判断的影响本试验安全性、有效性等评估的自身免疫性疾病或存在可能累及 CNS 的自身免疫性疾病史；
13. 已知对 CC312 药物制剂的任何成分或辅料（包括重组蛋白、聚山梨酯 80 等）过敏；对于持续时间<24h 的 3 级过敏患者，经与研究者讨论后可参与本研究；
14. 除经研究者判断可耐受事件（脱发、< 2 级感觉神经病变、淋巴细胞减少和激素替代治疗可以控制的内分泌疾病）外，其他既往治疗后未缓解至≤1 级的任何毒性作用（CTCAE v5.0）；
15. 承认或有证据显示使用违禁药物、滥用药物或酗酒；
16. 入组研究前<6 个月内发生脑血管意外（CVA）、短暂性脑缺血发作（TIA）、心肌梗死（MI）、不稳定型心绞痛或纽约心脏病协会（NYHA）III 级或 IV 级心力衰竭；入组研究前<3 个月内发生不受控制的心律失常。根据研究者的判断，心率可控的心律失常患者有资格入组本研究；
17. 筛选前<4 周内接受过大手术或<2 周内接受过小手术；伤口必须完全愈合（导管置入等外科操作不属于排除标准）；
18. 存在先天性长 QT 综合征、男性 QTcF>450 msec、女性 QTcF>470 msec、使用心脏起搏器、左心室射血分数（LVEF）<50%、需要干预的具有临床意义的心律失常、心肌肌钙蛋白 I 或 T>2.0×ULN、糖尿病控制不佳（HbA1c>9%）、不能控制的高血压（收缩压>160 mmHg或舒张压>100 mmHg）或研究者确定的其他疾病；根据研究者的判断，存在稳定房颤或房扑的患者可入组研究；
19. 经研究者判定可能干扰计划分期、治疗和随访，影响患者依从性或使患者面临较高并发症风险的任何其他严重基础疾病（例如：活动性胃溃疡、不受控制的癫痫发作、脑血管事件、胃肠道出血、凝血功能和凝血功能障碍的重度体征和症状、心脏疾病）、精神疾病、心理性、家族性或地域性疾病。
20. 入组前<5 年内存在并发恶性肿瘤的证据，但经充分治疗的宫颈原位癌、局部皮肤鳞状细胞癌、基底细胞癌、局部前列腺癌、乳腺导管原位癌或≤T1 尿路上皮癌除外。接受积极监测的前列腺癌患者有资格参与本研究。
21. 既往接受过器官或同种异体干细胞/骨髓移植或研究筛选前 6 个月内接受过自体干细胞移植；
22. 妊娠或哺乳期女性；
23. 活动性乙型肝炎患者（HBsAg 阳性且 HBV-DNA＞正常值上限）；活动性丙型肝炎患者（HCV-Ab 阳性且 HCV-RNA>正常值上限）；；
24. 筛选期 HIV 抗体检测结果为阳性的受试者；
25. 其他经研究者判定不适合参与本试验的受试者。
26. B 细胞淋巴细胞白血病（B-ALL/B-CLL）：
27. 符合下列条件中任何一条标准，则须排除出本临床试验：
28. 受试者在研究治疗首次给药时距离上一次抗癌治疗还没有达到 5 个半衰期（包括 I/O 治疗）；对于半衰期大于 5 天的抗癌治疗，洗脱期≥28 天可以纳入研究，或开始 CC312 治疗前 4 周内参加过任何临床试验（包括细胞或基因疗法）；
29. 入组研究前 2 周内接受过放疗；
30. 入组研究前 3 个月内接受过 CAR-T 或移植治疗；
31. 接受 Allo-HSCT 治疗后复发者；
32. 入组研究前 7 天内需要抗生素治疗的活动性严重感染；
33. 既往接受过抗 CD19 靶向治疗的患者，只有在确认其肿瘤细胞仍显示 CD19 表达阳性时才有资格参与本研究；
34. 存在脑转移或其他重大神经系统疾病的患者；
35. 在 CC312 首次给药前≤7 天接受过皮质类固醇（> 10 mg/天泼尼松或等效药物）或免疫抑制药物治疗，以下情况除外：
36.  外用、眼用、关节内、鼻内或吸入皮质类固醇；
37.  使用地塞米松降低外周原始细胞计数；
38. 入组研究前 4 周内接种过活病毒疫苗；10. 研究者判断的影响本试验安全性、有效性等评估的自身免疫性疾病或存在可能累及 CNS 的自身免疫性疾病史；
39. 已知对 CC312 药物制剂的任何成分或辅料（包括重组蛋白、聚山梨酯 80 等）过敏；对于持续时间<24h 的 3 级过敏患者，经与研究者讨论后可能有资格参与本研究；
40. 除经研究者判断可耐受事件（脱发、< 2 级感觉神经病变、淋巴细胞减少和激素替代治疗可以控制的内分泌疾病）外，其他既往治疗后未缓解至≤1 级的任何毒性作用（CTCAE v5.0）；
41. 承认或有证据显示使用违禁药物、滥用药物或酗酒；
42. 入组研究前<6 个月内发生脑血管意外（CVA）、短暂性脑缺血发作（TIA）、心肌梗死（MI）、不稳定型心绞痛或纽约心脏病协会（NYHA）III 级或 IV 级心力衰竭；入组研究前<3 个月内发生不受控制的心律失常。根据研究者的判断，心率可控的心律失常患者有资格入组本研究；
43. 筛选前<4 周内接受过大手术或<2 周内接受过小手术；伤口必须完全愈合（导管置入等外科操作不属于排除标准）；
44. 存在先天性长 QT 综合征、男性 QTcF>450 msec、女性 QTcF>470 msec、使用心脏起搏器、左心室射血分数（LVEF）<50%、需要干预的具有临床意义的心律失常、心肌肌钙蛋白 I 或 T>2.0×ULN、糖尿病控制不佳（HbA1c>9%）、不能控制的高血压（收缩压>160 mmHg或舒张压>100 mmHg）或研究者确定的其他疾病；根据研究者的判断，存在稳定房颤或房扑的患者有资格入组研究；
45. 经研究者判定可能干扰计划分期、治疗和随访，影响患者依从性或使患者面临较高并发症风险的任何其他严重基础疾病（例如：活动性胃溃疡、不受控制的癫痫发作、脑血管事件、胃肠道出血、凝血功能和凝血功能障碍的重度体征和症状、心脏疾病）、精神疾病、心理性、家族性或地域性疾病。
46. 入组前<5 年内存在并发恶性肿瘤的证据，但经充分治疗的宫颈原位癌、局部皮肤鳞状细胞癌、基底细胞癌、局部前列腺癌、乳腺导管原位癌或≤T1 尿路上皮癌除外。接受积极监测的前列腺癌患者可参与本研究。
47. 妊娠或哺乳期女性；
48. 活动性乙型肝炎患者（HBsAg 阳性且 HBV-DNA＞正常值上限）；活动性丙型肝炎患者（HCV-Ab 阳性且 HCV-RNA>正常值上限）；
49. 筛选期 HIV 抗体检测结果为阳性的受试者；
50. 其他经研究者判定不适合参与本试验的受试者。

给药方式

0.1mg/kg每周一次静脉输注，每3周一个周期；首周期阶梯递增0.01/0.03/0.1mg/kg

作用机制

CC312通过三特异性抗体结构同时结合CD19阳性B细胞上的CD19抗原、T细胞上的CD3受体以及共刺激分子CD28。CD3结合激活T细胞受体信号通路，CD28结合提供共刺激信号，增强T细胞活化、增殖和细胞因子释放。这种双重T细胞信号激活与肿瘤细胞靶向结合协同作用，促进T细胞对CD19阳性B细胞的定向杀伤，从而清除白血病细胞。

研究中心

西安、天津、广州（计划入组约 60 人）

方案编号

CC312-001

有意参加者请提交资料，项目组将安排评估。

以下为项目方原文

CC312 为三特异性 T 细胞衔接器（TriTE），靶向 B 细胞表面抗原
CD19、T 细胞抗原 CD3 和 T 细胞共刺激分子 CD28