GPC3 ADC联合PD-1及TKI肝癌二线I/II期临床试验

肝癌项目库收录本项目，拟在浙江等中心开展，受试者补助待公布。

GPC3 ADC联合PD-1及TKI肝癌二线I/II期临床试验

年龄：18~70周岁　体重指数范围：BMI 18~28　适应症：肝癌　试验用药：GPC3 ADC 2.4mg/kg联合帕博利珠单抗200mg每3周静脉输注，仑伐替尼8/12mg每日口服　研究中心地区：杭州、北京

看病前了解一下这些

了解确诊和分型的依据，有助于你和医生沟通：结合影像、甲胎蛋白与病理结果综合判断；部分患者同时伴乙肝或丙肝病毒感染。
治疗方向上是这样：免疫检查点抑制剂联合抗血管生成治疗已成为晚期一线的重要方案；针对特定靶点的新药（如 GPC3、FGFR 相关方向）也在探索中。
肝细胞癌是我国高发的恶性肿瘤，多数患者确诊时已进展至中晚期，失去了手术等根治性治疗机会。

方案要点与条件

报名前建议把入选/排除条件过一遍，很多人卡在细节上。

研究分期

I期、II期

适用人群

晚期肝癌二线

入选条件

1. 入选标准
2. 患者必须符合以下所有标准，才能参加本研究：
3. 理解并提供书面知情同意书，并遵守方案中规定的要求。
4. 年龄≥18岁。
5. 预期生存期≥3个月。
6. 试验参与者须提供进行GPC3检测的肿瘤组织标本，如不能提供存档组织标本，
7. 须进行一次新的活检。提供足量标本，用于中心实验室统一检测生物标志物，证实表达GPC3且任何染色强度肿瘤细胞占比不低于10%。
8. 经组织学/细胞学确诊的肝细胞癌，巴塞罗那临床肝癌（Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC）分期为C期。不适合根治性手术和/或局部治疗的B期。
9. 依据实体瘤疗效评价标准1. 1版（RECIST V1. 1）至少有1个可测量病灶，或经过局部治疗后明确进展（基于RECIST V1. 1标准）的可测量病灶。
10. 首次给药前未接受过针对不可切除肝细胞癌的全身系统性抗肿瘤治疗（适用于II期队列1~ 队列2试验参与者，除外6个月前接受过辅助治疗的试验参与者）；既往接受一线标准治疗失败或不耐受的晚期肝细胞癌（适用于I期、II期队列3及队列4）。
11. Child-Pugh A级或较好的B级 (≤7分）。
12. 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1 ，在首次研究药物给药前2周内无恶化。
13. 器官功能必须符合以下标准：
14. A. 骨髓：中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109/L ，血小板计数≥80×109/L，血红蛋白≥90 g/L ，首次研究治疗前14天内未输血或未接受生长因子治疗（CSF 、EPO等）及口服药物纠正；
15. B. 肝功能（首次研究治疗前7天内未使用纠正性保肝药物）：
16. 总胆红素（TBIL） ≤1.5×ULN。
17. 天门冬氨酸氨基转移酶（AST）/血清谷草转氨酶（SGOT）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）/血清谷丙转氨酶（SGPT）≤3×ULN；
18. C. 通过多门电路控制采集法（MUGA）或超声心动图（ECHO）测量的基线左心室射血分数（LVEF） ≥50%；
19. D. 肾功能： 肌酐≤1.5×ULN 且肌酐清除率（Ccr） ≥50 mL/min{采用改良Cockcroft-Gault公式计算【（140-年龄） ×体重（kg）/（72×肌酐mg/dL） (×0.85若为女性）】} ，无不易纠正的显著电解质失衡；尿蛋白≥2+的患者需要行24小时尿蛋白定量，＜1g可入组。
20. E. 凝血功能：国际标准化比值（INR）＜2.0（未接受抗凝治疗），凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN。
21. F. 白蛋白（ALB） ≥3.0g/dL ，且首次用药前14天内未补充过白蛋白。
22. 首次给药前7天内的血清妊娠检测为阴性（育龄期女性）。妊娠或哺乳期的女性不纳入本研究。
23. 有生育能力的女性和男性患者必须同意在MRG006A治疗期间和末次输注之后180天内采取充分的避孕措施。
24. A. 女性的充分避孕措施包括激素避孕或宫内节育器；
25. B. 男性患者必须愿意在MRG006A治疗期间和末次输注之后180天内，即使已成功接受的输精管切除术，在与有生育能力的女性发生任何性接触期间使用乳胶避孕套。建议有生育能力的男性考虑保留精液样本，以备用于未来可能的受孕。

排除条件

1. 如果符合以下任何排除标准，则患者不得入组本研究：
2. 既往经组织学/细胞学确诊的含纤维板层肝细胞癌、肉瘤样肝细胞癌、胆管癌等成分。
3. 肝功能衰竭及肝性脑病病史，或有肝移植病史。
4. 有临床症状需要引流的中至大量胸腔、腹腔、盆腔积液，或有临床症状的心包积液。
5. 急性或者慢性活动性乙型肝炎或丙型肝炎感染者 ， 乙型肝炎病毒（HBV ） DNA>5000copies/ml（1000 IU/ml）；丙型肝炎病毒（HCV）RNA> 103拷贝/ml；经过核苷酸类抗病毒治疗后低于上述标准，可入组。乙肝表面抗原（HbsAg）与抗HCV抗体同时阳性需排除。
6. 有中枢神经系统转移。
7. 既往6个月内出现过门静脉高压导致的食管或胃底静脉曲张出血事件。首次给药前3个月内已知的内镜检查存在重度（G3）静脉曲张。有门静脉高压证据（包括影像学检查发现脾大），经研究者评估出血风险高者。
8. 既往6个月内发生任何危及生命的出血事件，包括需要输血治疗、手术或局部治疗、持续药物治疗。
9. 门静脉癌栓同时累及门脉主干和左右分支，或同时累及主干和肠系膜静脉需要排除。肿瘤累及腔静脉，或已形成腔静脉癌栓。
10. 首次给药前4周之内接受过针对肝癌的局部治疗，例如放疗、介入、消融、粒子植入等局部治疗。
11. 首次给药前3周内（或5个半衰期，以较短时间为准）接受过任何抗肿瘤的靶向小分子药物、系统性化疗；或4周内（或5个半衰期，以较短时间为准）使用任何基于生物和/或免疫的抗肿瘤治疗，包括试验性治疗（包括但不限于单克隆抗体治疗和/或抗肿瘤疫苗）；（适用于I期，II期队列3及队列4）。
12. 首次给药前4周之内或计划在研究期间接受减毒活疫苗。
13. 首次给药前4周之内接受过重大的外科手术（开颅、开胸或开腹手术）或者未愈合的伤口、溃疡或骨折。首次给药之前7天内接受过组织穿刺活检或其他小外科手术，以静脉输液为目的的静脉穿刺置管除外。
14. 首次给药前2周内接受过具有抗肿瘤适应症的中药，或接受过具有免疫调节作用的药物（包括胸腺肽、干扰素、白介素，除外为控制胸水或腹水等局部使用）。
15. 未得到控制或控制不佳的疾病，包括不限于高血压（例如收缩压>160 mmHg或舒张压>100 mmHg）、糖尿病（糖化血红蛋白（HbA1c）>8%等）。
16. 在首剂研究治疗之前存在既往治疗引起的未恢复至美国国立癌症研究所通用不良事件术语第6.0版（NCI CTCAE 6.0版）0级或1级的毒性（不包括脱发、非临床显著性和无症状性实验室异常）。
17. 既往接受过任何针对GPC3靶点、拓扑异构酶抑制剂的抗肿瘤治疗药物方案。
18. 既往6个月内出现严重心功能不全或脑血管事件，包括左心室射血分数（LVEF） <50% 、充血性心力衰竭≥2级（CTCAE v6.0或纽约心脏病协会分级≥2级）、心肌梗死、不稳定性心绞痛、中风或短暂性脑缺血发作（TIA）史。
19. 既往6个月内发生肺栓塞或深静脉血栓形成，包括肺动脉栓塞、深静脉血栓或其它任何严重血栓栓塞的病史。植入式静脉输液港或导管源性血栓形成，或浅表静脉血栓形成，经过常规抗凝治疗后血栓稳定者除外。允许预防性使用小剂量低分子肝素（如依诺肝素40 mg/天）。
20. 既往6个月内有胃肠道穿孔和/或瘘管、肠梗阻（包括需要肠外营养的不完全肠梗阻）的病史。广泛肠切除（部分结肠切除或广泛小肠切除，伴有慢性腹泻），克罗恩病，溃疡性结肠炎或过去6个月内的长期慢性腹泻需排除。
21. 患有二重癌及多重癌患者：除宫颈原位癌、局限性皮肤鳞状细胞癌、基底细胞癌、无需抗肿瘤治疗的前列腺癌、甲状腺乳头状癌、乳腺导管原位癌、或T1以下尿路上皮癌之外的既往恶性肿瘤史，除非既往恶性肿瘤之前已诊断并明确临床治愈至少5年，且没有随后复发的证据。
22. 既往有或合并间质性肺炎、重度慢性阻塞性肺病合并呼吸衰竭、重度肺功能不全、有症状的支气管痉挛等病史。
23. 对MRG006A的任何成分或辅料（组氨酸，盐酸组氨酸，蔗糖和聚山梨酯80）有过敏反应，或已知对其他既往抗GPC3（包括试验性药物）、瑞戈非尼及其成分或其他单克隆抗体有≥3级的过敏反应。
24. 处于活动期或临床控制不佳的严重感染。在首次给药前4周内有需要静脉输注抗生素的感染或者应用抗病毒治疗的活动性病毒性感染（除外符合入组标准的乙型肝炎或丙型肝炎试验参与者），包括但不限于因感染、菌血症或重度肺炎并发症而住院治疗。
25. 活动性肺结核(TB) ，正在接受抗结核治疗或者首次给药前1年内接受过抗结核治疗者。
26. 人免疫缺陷病毒（HIV）感染者（HIV 1/2抗体阳性），已知的梅毒感染需要治疗者。
27. 首次给药前2年内发生过需要全身性治疗（例如使用缓解疾病药物、皮质类固醇或免疫抑制剂）的活动性自身性免疫疾病。允许使用替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或者用于肾上腺或垂体机能不全的生理性皮质类固醇等）。已知的原发性免疫缺陷病史。仅存在自身免疫抗体阳性的患者需根据研究者判断确认是否存在自身免疫性疾病。
28. 首次给药前4周之内使用过免疫抑制药物，不包括喷鼻、吸入性或其他途径的局部糖皮质激素或生理剂量的系统性糖皮质激素（即不超过10 mg/天泼尼松或等效剂量的其他糖皮质激素）、允许因预防过敏反应或治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病等疾病的呼吸困难症状临时使用糖皮质激素。
29. 首次给药前14天或5倍半衰期内使用CYP3A4强效诱导剂、CYP3A4强效抑制剂，以较长时间为准（附录4）。
30. 首次给药前7天内其他须排除的药物或治疗：治疗性抗凝剂[例如华法林、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班]或长期抗血小板治疗（在不影响血小板环加氧酶的情况下，可以低剂量使用乙酰水杨酸[ASA] （不超过81 mg/日）和低剂量使用非ASA非甾体类抗炎药[NSAID]）。
31. 研究者和申办方认为患者存在的任何重度和/或未得到控制的系统性疾病使其不适合参加本研究。

给药方式

GPC3 ADC 2.4mg/kg联合帕博利珠单抗200mg每3周静脉输注，仑伐替尼8/12mg每日口服

作用机制

GPC3靶向ADC通过抗体部分特异性结合肿瘤细胞表面的GPC3，内化后释放细胞毒性载荷，直接杀伤肿瘤细胞。免疫检查点抑制剂阻断PD-1/PD-L1通路，恢复T细胞抗肿瘤活性。靶向治疗药物抑制血管生成和肿瘤增殖信号通路。三者联合可增强抗肿瘤免疫应答，改善肿瘤微环境，协同抑制肿瘤生长。

研究中心

杭州、北京（计划入组约 40 人）

方案编号

MRG006A-002

有意参加者请提交资料，项目组将安排评估。

以下为项目方原文

本研究为抗体偶联药物（ADC）联合免疫检查点抑制剂及靶向治疗的方案，适用于晚期肝细胞癌（HCC）二线治疗。ADC药物靶向GPC3（磷脂酰肌醇蛋白聚糖3），该靶点在HCC中高表达。联合的免疫检查点抑制剂可能为PD-1/PD-L1抗体，靶向治疗可能为多靶点酪氨酸激酶抑制剂（如仑伐替尼或索拉非尼）。该方案旨在通过协同作用提高疗效。